阿奇霉素等大环内酯类药物绝不是吃得越久越好。 患儿使用大环内酯类药物正规治疗7天及以上，仍持续发热、临床征象及肺部影像学所见加重、出现肺外并发症者称为难治性肺炎支原体肺炎，提示患者很可能已对大环内酯类耐药。 此时，患者可以尝试新型四环素类（如米诺环素和多西环素），但它们主要的缺陷和四环素一样在于可能影响牙釉质发育和造成牙齿黄染，因此，8岁以下儿童不建议使用。患者还可以尝试喹诺酮类（如左氧氟沙星和莫西沙星），但它们的缺陷在于可能影响软骨发育和增加肌腱断裂的风险，因此，18岁以下儿童不建议使用。 阿奇霉素剂量的累积未必会增强治疗效果，却可能大大提高药物不良反应发生风险，严重者可能导致死亡。 有低钾血症或低镁血症、有临床意义的心动过缓者，正在接受奎尼丁、胺碘酮、决奈达隆、索他洛尔等抗心律失常药物治疗者，对阿奇霉素或其他任何一种大环内酯类药物过敏者不能使用阿奇霉素，应及时把相关情况告知医师。 肺囊肿性纤维化患者、重症肌无力者、肝炎或肝功能不全者则应尽量避免使用或谨慎使用。